卫子夫于建元二年(前139年)入宫，建元三年(前138年)封为夫人，元朔元年(前128年)册立为皇后，但于征和二年(前91年)因巫蛊之祸自杀。 驻汉宫四十九年。 养育了太子刘据、卫长公主、诸邑公主、石邑公主这一男一女。
卫子夫一生谨小慎微，全力掌握后宫几十年，为夫汉武帝无后顾之忧，一心操控国家大事，开创汉武盛世减轻了负担。 卫子夫的弟弟卫青和侄子霍去病在汉匈战争中做出了伟大的贡献，其功绩可谓杀了千秋。
汉武帝建元二年(前139年)春，汉武帝刘彻去祭祖，祈求消灾。 回宫时路过的平阳侯，到北京府邸看望了当时与平阳侯曹时(曹寿)结婚的大姐姐平阳公主。 汉武帝登基一年多了，太子娶亲继位已经有好几年了，但一直没有子嗣。 平阳公主想模仿婶婶的学艺公主(洞太主)，选择良家女性献给天子。
平阳公主先物色了家中剩下的十几个女孩，让她们拜见武帝，武帝并不满意。 于是平阳公主命令十多人撤退，然后为酒菜举办了一场盛宴。 这时，侯府歌姬上堂唱歌，卫子夫也在其中。 武帝望着大家，一眼就喜欢上了卫子夫。
随后，武帝站起来穿上衣服，子夫一起服役，获得了初幸。 武帝回到宴席上非常高兴，授予平阳公主黄金千金。 所以平阳公主把儿子的丈夫送到宫里去，武帝欣然答应了。 上车前，平阳公主亲抚子夫的背影说：“去吧，在宫里好好吃，好好努力，将来富贵了，别忘了我的介绍之功。 ”。 但卫子夫入宫一年多没见汉武帝了。
建元三年(前138年)，汉武帝将宫中年老体弱等无用的宫人从宫中释放。 因此，卫子夫要看天子，哭着求武帝把她从宫里释放。 武帝怜爱卫子夫，又一次面对她。 卫子夫因此怀孕了。 汉武帝对她的尊宠也一天比一天好。
但当时的皇后陈氏是大长公主(学艺公主)刘春嫔的女儿，武帝还是胶东王时，刘春嫔为太子效力，陈皇后也因此骄傲。 她听说卫子夫在汉武帝的宠爱下怀孕了，但自己几年生不了孩子，就嫉妒卫子夫。
母亲刘妓女还因女儿不孕而嫉妒卫子夫，被送去逮捕卫子夫的弟弟。 当时，建章派遣的卫青，为了恐吓卫子夫想杀卫青。 所幸卫青的朋友公孙敖迅速互助，使卫青免于一死。 武帝知道后，召卫青为建章鉴，加于侍中。 卫子夫的哥哥卫长君也得到了高官，加入了侍中。 几天之内，给卫家的奖金就达到了千金。
卫子夫受到汉武帝的极大宠爱，被封为夫人。 为汉武帝生了三女一男，其家族更为宝贵。 然而，随着卫子夫渐老渐衰，汉武帝逐渐失去欢心，王夫人、李夫人、尹婕妤、赵婕妤相继得宠，卫青、霍去病等相继去世，卫氏地位日益危急。
征和元年，公孙贺一家、诸邑公主、阳石公主、卫伉等人被巫蛊牵连杀害，卫子夫和太子刘据的朝中盟友丧失。 征和二年(前91年)，卫子夫支持因巫蛊事变而起兵诛杀江充的太子，因被汉武帝命收皇后印玺，卫子夫自首身亡，葬于长安城外桐柏。
她唯一的幸存者曾孙宣帝刘咏登基后，以谥号卫子夫为思皇后，重新按皇后礼仪安葬她，置园建周卫奉守，宣帝势力巩固后提高陵园规格，守墓人由原来的300人扩展到千人。
